联合疫苗是指含有二个或多个活的、灭活的生物体或者提纯的抗原，由生产者联合配制而成，用于预防多种疾病或由同一生物体的不同种或不同血清型引起的疾病。如果将载体疫苗和偶联疫苗的载体菌或偶联的载体成分所引起的疾病也作为其适应症时，则载体疫苗和偶联疫苗也属于联合疫苗。

联合疫苗技术开发策略

一.组分间相容性

以往的经验表明，单价疫苗在联合后会使疫苗的安全和效力发生改变。有时联合疫苗中的某种成分会对其他的一种或多种活性组分起到抑制或增强的作用，例如：当全细胞百日咳疫苗与灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）联合后会使百日咳的效力下降；另外，当用活疫苗配制联合疫苗时，可产生病毒间或病毒亚型间的免疫干扰，其免疫应答比单病毒组分疫苗的免疫应答要低；由活疫苗配制的联合疫苗，也可能发生组分间的重组反应，可能使减毒活疫苗毒力回复。因此，在开展临床试验前，应对联合疫苗中各组分间的相容性进行验证。应采用适宜的理化、生化和生物学检测方法，对制品的特性和组分的完整性进行测定。为了进一步证明组分间的相容性，在临床前的研究中，应采用适当的动物模型，确定联合后对各组分的效力和免疫原性是否有影响。还应当考虑到联合疫苗中的每一组分都有可能通过联合使毒力回复。因此，应当测定组分在单价时和联合时是否有恢复变异的趋势。同时，还应评价制品的再悬浮的影响，以及容器和瓶塞与联合疫苗是否相匹配。

二.防腐剂的选择

防腐剂或稳定剂有可能改变疫苗的效力，如DTP-IPV中的硫柳汞可抑制IPV的效力；应考虑防腐剂对组分毒性逆转的影响，还应考虑定量测定各成分或抗微生物物质的残余量，以及进行防腐剂对成品抗污染能力的研究。

三.佐剂对联合疫苗的影响

应研究佐剂与其他组分间的相容性及对每一成分的吸附度，同时还应考虑多个组分若同时吸附时的吸附效率和动力学。对于未被吸附（游离）的组分在配制后吸附情况，例如未被吸附的组分是否会被吸附；已吸附的组分是否会被解离下来，即研究存放时间对佐剂吸附抗原的影响等。对于以前未被吸附过的组分，应研究吸附后对检测方法和检测结果是否会产生影响，应了解对鉴别试验或热原试验方面的影响。

四.非活性成分对联合疫苗的影响

在配方的开发阶段，应当测定不同的缓冲液、盐类、稳定剂（比如乳糖、明胶、山梨醇等）以及其他化学因素是否对疫苗的安全性、纯度或效力产生有害的相互作用。

五.稳定性和有效期研究

在稳定性和有效期的研究时，应使用三批成品考核实际贮存时间内制品的稳定性，以制定该制品的有效期。由于疫苗的有效期是从成品的效力试验开始计算的，所以还应考虑以下三个方面对疫苗有效期的影响，即生产过程中和配制前每一组分的保存时间、效力试验开始前后的联合疫苗的保存时间。联合疫苗的有效期的开始时间应当是从测定联合疫苗中的第一个组分的最后一次有效的效力试验开始（或合格）之日。按有效期最短的组分确定联合疫苗的有效期，即应综合考虑各组分的有效期。所制定的成品有效期应当确保制品在其总有效期内（即有效期开始前的贮存期加上成品的有效期）各组分都是稳定和合格的。

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