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背景和目的

百日咳，是一种由百日咳鲍特菌引起的、具有高度传染性的呼吸道疾病，小月龄婴儿最容易出现严重并发症和死亡。孕妇在妊娠期接种破伤风、白喉和无细胞百日咳疫苗（Tdap），产生的母体抗体可以通过胎盘传递给胎儿，从而为婴儿在出生后的头几个月提供对百日咳的被动免疫保护。该策略保护性很高，对2月龄婴儿的保护率预计为78%-93%。英国自年开始，美国自年开始，均建议对每一个怀孕女性接种Tdap疫苗。此后，包括加拿大在内的其他国家于年2月也采纳了类似建议。

越来越多的研究提供了可靠的证据，表明Tdap免疫接种与母亲的严重不良事件、临床上重要的不良胎儿或不良新生儿结局（如早产、死产或小于胎龄儿的出生）均无关。然而，关于母亲在怀孕期间接种Tdap疫苗后儿童长期的健康结局的证据有限，很少有研究的观察时间会超过18月龄。由于对疫苗安全性的担忧会影响妊娠期女性免疫接种的决定，因此需要更多孕期接种疫苗对儿童的长期安全的证据。本研究的目的是评估母亲妊娠期间Tdap疫苗接种与儿童在6岁前的健康结局之间的关联。

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方法

在加拿大安大略省进行的基于人群的回顾性队列研究，使用多个相关的全省卫生管理数据库。研究纳入了年4月-年3月期间的所有活产婴儿，并对儿童进行了长达6年的随访，以确定研究结果。暴露于产前Tdap的儿童与未暴露于Tdap的儿童以倾向评分匹配，比例为1:5。通过使用疫苗特定收费代码确定怀孕期间的百白破疫苗接种。从出生到随访结束评估免疫相关（感染性疾病、哮喘）和非免疫相关（肿瘤、感觉障碍）结局以及非特异性发病率结局（紧急和住院医疗服务的使用）。

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结果

在确定的对母婴中，有对被排除，主要是因为怀孕期间缺乏持续的安大略健康保险计划（OHIP）资格和儿童的OHIP随访信息缺失。在剩余的对母婴中，名在怀孕期间接种Tdap的母亲所生的婴儿与名未暴露婴儿的倾向评分相匹配。对于小儿哮喘的分析，名Tdap暴露婴儿与名未暴露婴儿相匹配，所有这些婴儿都有至少3年的随访时间。在不匹配的研究队列中，接种Tdap的孕妇所生的孩子更有可能在研究期间出生较晚，且更有可能其母亲年龄≥25岁，接受过充分的产前护理和以前从未生育过。倾向评分匹配后，所有基线协变量均得到很好的平衡，标准化差异0.10。

在不匹配的研究样本中，哮喘暴露组之间的粗发病率具有可比性；在暴露于Tdap的婴儿中观察到呼吸道感染、胃肠道感染、中耳炎以及紧急和住院医疗服务的使用率较低。在倾向评分匹配的样本中，我们观察到在上呼吸道感染、胃肠道感染、使用紧急和住院医疗服务的比率中呈负相关。Tdap暴露与肿瘤或阴性对照结果、全因伤害无关，尽管暴露婴儿的粗比率较高。

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讨论

在这项基于人群的回顾性队列研究中，我们没有观察到在怀孕期间接种Tdap的母亲所生婴儿在幼儿期其不良健康结局的风险有增加。具体而言，怀孕期间接种Tdap疫苗与哮喘、中耳炎、肿瘤或感觉障碍之间没有关联。我们观察到上呼吸道感染、胃肠道感染以及紧急和住院医疗服务使用率在统计学上显著降低；减少的幅度从6%-15%不等。

迄今为止，关于孕期母亲Tdap疫苗的接种安全性的研究，主要集中在产科和新生儿结局上。研究结果令人欣慰，结果显示，在怀孕期间接种Tdap疫苗后，早产或小于胎龄儿的风险不会增加。3项研究结果显示，接种Tdap疫苗的孕妇患绒毛膜羊膜炎的风险略有增加，但未观察到绒毛膜羊膜炎后遗症（如早产）的增加。评估长期健康结局的少数研究主要集中在婴儿出生后的12-18个月，结果发现在18个月内，增长或发育迟缓的风险没有增加；在6个月内，死亡或住院的风险没有增加；在1岁内，患复杂慢性疾病（包括肿瘤的疾病）的风险没有增加。

在2项关于妊娠期Tdap疫苗接种的研究中，研究人员对婴儿进行了更长时间的跟踪。Becerra-Culqui等人比较了随访至6.5岁的儿童自闭症谱系障碍的发生率，发现暴露于和未暴露于产前Tdap儿童的自闭症谱系障碍发生率没有差异。同一队列的后续研究显示，怀孕期间接种Tdap与后代的注意力缺陷/多动障碍之间没有关联。

1项有关怀孕期间母亲接种流感疫苗后儿童长期健康结局的相关研究，与本次讨论有一定的相关性。在最近的系统评价中，仅确定了9项此类研究，其中大部分是为了评估产前接种年度甲型流感病毒亚型H1N1(A/H1N1)大流行单价流感疫苗后的儿童早期结果。由于评估结果的可变性，无法进行荟萃分析。2项研究记录了母亲接种年甲型H1N1流感疫苗后，其后代上呼吸道感染、全因住院和胃肠道感染的风险降低。尽管有哮喘、败血症、干燥综合征和自闭症风险增加的单一发现，但在考虑到评估的多重结果后，没有一个是有显著统计学意义的的。

我们观察到母亲在怀孕期间接种Tdap疫苗与上呼吸道和下呼吸道感染率之间存在小的负相关。在1项病例对照研究中，Sukumaran等人观察到，与对照组婴儿相比，出生后前6个月内因呼吸系统相关住院的婴儿，其母亲接种了Tdap疫苗的比率较低。考虑到只有3%因呼吸道原医院记录中记录了百日咳特定的国际疾病分类代码，研究人员推测，观察到的相关性可能是由于百日咳诊断不足、和/或报告不足、或可能残余混淆。

我们还观察到孕期母亲Tdap疫苗接种与胃肠道感染之间存在负相关。尽管没有其他已发表的研究调查过怀孕期间接种Tdap疫苗后的这一结果，但有2项关于在年度甲型流感病毒亚型大流行期间，怀孕期间母亲接种疫苗和较长期儿童发病率结果的研究，结果也揭示了与胃肠道感染的负相关。

一种可能的解释是“健康疫苗接种效应”造成的残余混杂，即接种疫苗的母亲从事其他有益健康的行为的可能性增加，例如纯母乳喂养或确保孩子接种轮状病毒疫苗。我们无法直接解释这些因素，但试图通过敏感性分析解决后者，其中我们将队列限制在第一年至少接受过两次婴儿健康随访或常规免疫接种的婴儿，以查看在更有可能接种轮状病毒疫苗的婴儿中是否存在关联。在此限制之后，相关性的估计仍然具有统计学意义，仅略有减弱。

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结论

怀孕期间接种Tdap疫苗与感染、哮喘、肿瘤、感觉障碍或儿童6岁前使用紧急和住院医疗服务的风险增加无关，为证实怀孕期间母亲接种Tdap疫苗的长期安全性，还需要更多更大规模的研究，特别是对于罕见的结局，一套用于持续监测全球孕产妇免疫接种后对儿童长期健康结局的核心标准，将增强未来此类研究的可比性。

翻译：陈会杰

校对：林思思

原文来源：AAP

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