作者：谢艺，袁义，陈瑜，苏堂枫，刘艳。

华中科技大学同医院

摘自《临床儿科杂志》年第9期

病史

患儿，女，36天，因抽搐20余天入住本院。

患儿生后第10天无明显诱因出现抽搐，为阵发性双上眼睑快速抖动，伴眼球向上凝视，颜面发红，持续数十秒后可自行缓解，发作频繁，每日最多可达数十次，有时伴嘴唇抽动、单侧肢体抖动。在外院曾气管插管、呼吸机辅助通气治疗11天，但撤机后呼吸不规则，喂养困难。在外院未使用抗癫痫药。

患儿系G2P2，足月顺产，父母健康，非近亲结婚。第一胎在生后2个月时因“重度脑积水”夭折。

入院查体

生命体征平稳，精神不佳、吸吮能力差；身长57cm，体质量4kg，头围36cm；头颅狭长，颅缝重叠，囟门小。

肺部听诊可闻及喉鸣音；心脏听诊、腹部体检无明显异常，四肢肌张力低下。

辅助检查

患儿出生20天时，外院头MRI成像示基底节T1W1信号稍高，DWI信号未见明显异常，脑室系统、脑池、脑沟正常范围，白质髓鞘化较正常差；常规脑电图无异常。

生后1个月半在本院行24小时动态脑电图，提示异常婴儿脑电图，背景节律落后，患儿频繁双目凝视，眉头、眼周发红，同期脑电图见右侧颞区尖波节律，持续20~30s缓解，为部分性发作。

血常规、肝肾功能、空腹血糖、乳酸、丙酮酸未见明显异常。

尿有机酸、血氨基酸谱、游离肉碱和酰基肉碱谱未见明显异常。

患儿血总同型半胱氨酸显著增高，.9μmol/L（正常参考值5~15μmol/L），父亲血清总同型半胱氨酸轻度升高23.3μmol/L，母亲正常8.7μmol/L。

基因分析

鉴于患儿临床表现，实验室结果以及家族史，对患儿及其父母进行了单基因病全外显子组测序分析。其中MTHFR基因家系分析显示患儿存在c._c.insTT，c.GA的复合杂合突变（图1），父母均为杂合子。

其父亲为c._c.insTT，p.SSfs*12的杂合突变携带者，该框移突变暂未见报道；其母亲存在c.GA，p.WX,的杂合突变，该无义突变相对野生型缩短了个氨基酸，既往已被报道。

生化检查中，患儿父亲血清总同型半胱氨酸浓度轻度升高，但无明显临床症状和体征。

最终诊断

结合患儿临床特点、血清同型半胱氨酸水平明显升高及基因检测结果，符合早发型亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷的诊断。

诊疗过程

诊断明确后给予口服甜菜碱（3g/d），亚叶酸钙（3.75mg/d），维生素B6（5mg/次，2次/d），肌肉注射维生素B12（第1周，0.25mg/次，1次/d；第2周改为0.25mg/次，2次/周，每周剩余5天口服甲钴胺25μg/次，2次/d）。并继续给予口服左乙拉西坦抗癫痫治疗（入院第2天即添加）。2周后复诊，患儿吃奶好转，癫痫发作次数减少，仍有凝视；患儿头围39cm，前囟明显增大，四肢肌张力较前好转，复查血同型半胱氨酸浓度明显下降90.1μmol/L。

虽然临床症状有明显改善，但患儿短期内头围增长迅速、前囟增大明显，即于生后第80天复查头颅MRI示脑室明显扩张，大量脑积水（图2b）。

即于生后第90天接受脑室引流手术，同时继续口服甜菜碱、亚叶酸钙、维生素B6和左乙拉西坦等药物。

患儿3月龄~6月龄之间未见明显抽搐；4月龄时复查血同型半胱氨酸浓度.60μmol/L；6月龄时，患儿体质量9kg，头围41.5cm，前囟1cm×1cm，抬头欠佳，俯卧位不能肘支撑，不会翻身，目光交流少，追视差，右眼内斜，双眼震颤，四肢肌张力高，双手拇指内收；同时复查头颅MRI示脑积水明显减轻；复查脑电图示背景持续高峰节律紊乱（图3）；记录患儿一次“身体前倾快速抖动”发作，同期脑电图见全导高波幅慢波发放，持续约1秒。

考虑为痉挛发作，加用激素治疗后发作缓解。患儿9月龄和11月龄复查血同型半胱氨酸浓度分别为74.86μmol/L和43.00μmol/L。

讨论

MTHFR缺陷是最常见的叶酸代谢缺陷疾病，其生化特征为血同型半胱氨酸水平升高和蛋氨酸水平下降。患者起病年龄不一，临床表现多样，可从无临床症状到神经发育严重落后，甚至癫痫性脑病。严重MTHFR缺陷者最典型的临床表现是全身肌张力低下、喂养困难和发育停滞、嗜睡、呼吸暂停、癫痫和小头畸形，最早的发病年龄是出生后第1天。本例患儿首发症状是抽搐，起病年龄为出生后第10天，为早发型MTHFR缺陷患者，国内尚未见报道。

引起MTHFR缺陷的基因突变具有明显的个体差异，在目前报道的MTHFR缺陷的个家庭（例病患）中，共发现了个相关基因突变，在互不相关的发病家庭中重复出现的基因突变只占36%。其中最常见的突变是c.AG（NM_.4,p.Lys）引起的剪切缺陷。

亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷主要导致神经精神症状，其致病机制尚未完全明了。MTHFR在体内催化5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，同型半胱氨酸再甲基化生成蛋氨酸需要前述还原反应作为甲基供体，同时还需要蛋氨酸合酶、蛋氨酸合成还原酶和维生素B12的参与。MTHFR缺陷可导致高同型半胱氨酸血症，5-甲基四氢叶酸降低和低蛋氨酸血症，动物实验提示同型半胱氨酸及其代谢产物与幼崽癫痫发作密切相关；蛋氨酸的代谢产物S-腺苷甲硫氨酸参与了核酸甲基化，肌酸和髓鞘合成等诸多重要的生物反应，大脑内S-腺苷甲硫氨酸缺乏所导致的髓鞘化不良是脑病的主要原因。

MTHFR缺陷的临床表现极具个体差异，从新生儿期死亡到青少年期乃至成年后才起病，少数患者终生可无症状。MTHFR缺陷根据发病年龄1岁和≥1岁被分为早发型和晚发型。早发型患儿体内MTHFR酶活性低于晚发型，临床症状和预后均差于晚发型。部分患者头颅核磁共振成像检查可发现脑白质病变和弥散性脑萎缩。晚发型主要表现为精神症状，认知功能受损，脊髓病变，共济失调和痉挛。国内报道1例11岁发病，以精神分裂症为主要表现的晚发型MTHFR缺陷患儿，采用基因检测明确诊断，予以口服甜菜碱、亚叶酸钙等药物后患儿病情完全缓解。

早发型患儿的症状主要为喂养困难，呼吸暂停，癫痫，脑病，肌张力低下，认知功能受损，急性脑积水，小头畸形和嗜睡。除了神经精神症状，少部分患者可出现眼球震颤，视神经萎缩或一过性的巨细胞性贫血。本例患儿行眼底检查和多次血常规，未发现视神经萎缩或巨细胞性贫血；但患儿病程中先后出现的抽搐、呼吸不规律和二氧化碳潴留、喂养困难、眼球震颤、肌张力低下、急性脑积水、智力运动发育落后等临床表现，与文献报道一致。

明确诊断MTHFR缺陷必须行酶活性检测或基因诊断。MTHFR缺陷的基因突变具有明显的个体差异，且基因突变的位点或类型与临床症状、发病年龄不具相关性。临床医师需谨慎对待MTHFR缺陷的基因检测报告，因为MTHFR具有大量的基因多态性，这些基因多态性，包括研究中最常见的基因多态性c.CT并不是造成严重MTHFR缺陷者临床表现的原因。本例患儿MTHFR基因的复合杂合突变分别遗传自双亲，来自母亲的c.GA（p.WX,）无义突变，既往研究表明此突变可导致酶活性明显降低，只有对照组的13.1%；其父亲为c._c.insTT（p.SSfs*12）的杂合突变携带者，该框移突变国内外未见报道，患儿父亲血总同型半胱氨酸浓度轻度升高，但无明显临床症状和体征。本例患儿结合MTHFR基因家系分析结果、血同型半胱氨酸水平升高及临床表现，诊断为早发型MTHFR缺陷。

MTHFR缺陷是少数可采用药物治疗的先天性疾病，治疗药物包括甜菜碱、亚叶酸、维生素B12、维生素B6、蛋氨酸、核黄素和肉碱。研究表明，尽早治疗可以减少MTHFR患者死亡率。甜菜碱来源于胆碱，可作为重要的甲基供体，在肝脏甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶的作用下，参与同型半胱氨酸甲基化生成蛋氨酸的反应，从而绕过原来的代谢通路。对于严重MTHFR缺陷患者，早期甜菜碱治疗可有效减少死亡，同时使得患者精神运动正常发育（儿童剂量~mg/(kg·d)，成人剂量5~20g/d）。有研究表明，叶酸治疗可能会加重大脑中甲基四氢叶酸的缺乏，建议采用亚叶酸或5-甲基四氢叶酸进行治疗，但目前缺乏对其有效剂量的共识。极少数患者在加用了蛋氨酸后，临床症状得以好转。

综上，MTHFR缺陷的病程和预后主要由患者的神经认知功能受损程度和神经系统后遗症，如共济失调、痉挛、癫痫等决定。故尽早明确诊断和治疗是改善患儿预后的重要途径。